Analisi dell’efficacia e della sicurezza di Dupilumab
nel trattamento della dermatite atopica:
dai clinical trials alla real-life

Analisi dell’efficacia e della sicurezza di Dupilumab nel trattamento della dermatite atopica: dai clinical trials alla real-life

Mariarosanna De Fina, Janette Monzillo, Valeria Sgarbi, Rossella Centola, Barbara Andria, Antonio Consiglio, Mirna Magnani, Daniela Scala

Area SIFO Informazione Scientifica, Educazione e Informazione Sanitaria

INTRODUZIONE

La Dermatite atopica (Atopic Dermatitis, AD), anche nota come eczema atopico o neurodermite, è una malattia infiammatoria cronica della pelle ad eziopatogenesi multifattoriale che si contraddistingue, sul piano clinico, per lesioni eczematose intensamente pruriginose ad evoluzione cronico-ricorrente, xerosi ed iper-reattività cutanea, ed è comunemente associata ad altri disturbi atopici/allergici.1

Sebbene la fisiopatologia dell’AD non sia completamente nota, numerosi studi hanno dimostrato che la predisposizione genetica, la rottura della barriera epidermica e la disregolazione del sistema immunitario rappresentano alcune delle componenti critiche. Una barriera cutanea danneggiata può rappresentare, infatti, il fattore scatenante lo sviluppo della “marcia atopica”, tipica progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico, che porta ad un’ulteriore infiammazione della pelle e sensibilizzazione allergica. Inoltre, le citochine di tipo 2, l’interleuchina 17 e l’interleuchina 22 contribuiscono alla disfunzione della barriera cutanea e allo sviluppo dell’AD.2

Sebbene l’esatta epidemiologia non sia del tutto chiara, l’AD colpisce un numero significativo di persone con diversi livelli di gravità: in Europa e negli Stati Uniti, dati recenti suggeriscono che la prevalenza di AD sia maggiore nel sesso femminile rispetto a quello maschile e tende a diminuire con l’avanzare dell’età, infatti, tra i bambini è di circa il 20% e, tra gli adulti, varia tra il 7% e il 14%, con variazioni sostanziali tra i Paesi.3-4

A causa del prurito e delle lesioni, spesso localizzate in zone sensibili e visibili, l’AD compromette pesantemente la qualità di vita dei pazienti, causando disturbi del sonno,5 effetti a livello psicologico e comportamentale,6 difficile resa scolastica/bassa produttività lavorativa,7 a cui si associa un aumento dell’impiego delle risorse sanitarie.8

La patologia può presentare differenti gradi di severità, che può essere stimata da specifiche scale, quali, ad esempio, SCORAD (SCOring Atopic Dermatitis), EASI (Eczema Area and Severity Index), IGA (Investigator’s Global Assessment).9-10

Essendo una malattia cronica, la AD richiede dei trattamenti a lungo termine1 come terapia corticosteroidea topica (topical corticosteroids, TCS) e orale; terapia ultravioletta; immunosoppressione sistemica. A causa dei rischi per la sicurezza o per la mancanza di dati di efficacia a lungo termine, queste terapie sono poco raccomandate, soprattutto nel trattamento della fase cronica.11-18

Dupilumab è un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro il recettore alfa dell’interleuchina (IL)-4, in grado di inibire la trasmissione del segnale di IL-4 e di IL-13, determinanti nel guidare le risposte infiammatorie di tipo 2 in patologie quali la AD, l’asma o la rinite allergica. Prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovarian, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante, l’uso del Dupilumab, già approvato per l’utilizzo negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave candidati alla terapia sistemica, nel dicembre 2020 ha ottenuto l’estensione dell’autorizzazione nell’Unione Europea per includere i bambini da 6 a 11 anni con dermatite atopica grave candidati alla terapia sistemica. Il Dupilumab rappresenta, ad oggi, l’unico farmaco sistemico approvato nella UE per il trattamento di questi pazienti, per i quali finora esistevano poche opzioni terapeutiche, dato il solo impiego di prodotti per uso topico.

EFFICACIA E SICUREZZA DI DUPILUMAB PER IL TRATTAMENTO DELLA DERMATITE ATOPICA NEGLI STUDI CLINICI REGISTRATIVI

Sono stati condotti quattro principali studi randomizzati, controllati Dupilumab versus placebo, di fase 3, in pazienti adulti con AD da moderata a grave, la cui malattia era inadeguatamente controllata dal trattamento topico: LIBERTY AD SOLO 1,19 SOLO 2,19 CHRONOS,20 CAFE.21

LIBERTY AD SOLO 119 e SOLO 219 sono studi che si basano sulla somministrazione di Dupilumab in monoterapia in pazienti che non hanno ricevuto in concomitanza TCS e/o inibitori della calcineurina durante il trattamento con Dupilumab. Nello Studio LIBERTY AD CHRONOS, invece, i pazienti hanno ricevuto TCS e/o inibitori della calcineurina durante il trattamento con Dupilumab. Nello Studio LIBERTY AD CAFE, sono stati inclusi i pazienti con risposta inadeguata o intolleranza alla ciclosporina A (CsA) o il cui trattamento con CsA era clinicamente sconsigliabile; permesso, invece, era l’uso concomitante di TCS. 19-21

Tali studi clinici hanno dimostrato l’efficacia di Dupilumab per il trattamento della AD con sicurezza tollerabile; è stato tuttavia rilevato che l’incidenza della congiuntivite è risultata maggiore nei pazienti con AD in trattamento con Dupilumab.22

La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Dupilumab in pazienti adulti con AD, da moderata a grave, sono state dimostrate in uno studio in aperto fino a 76 settimane23 o 3 anni.24 Le analisi dei risultati di laboratorio condotte in tre studi (LIBERTY AD SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) e su 2.677 pazienti adulti trattati per più di tre anni hanno dimostrato che l’uso prolungato del Dupilumab non causa modifiche nei parametri biochimici di laboratorio e risulta accettabilmente sicuro anche nei bambini con AD di grado moderato e/o severo.24-28

Analisi condotte negli studi clinici registrativi rivelano, però, evidenze discordanti sull’uso a lungo termine del Dupilumab. Lo studio di Worm e colleghi riporta, ad esempio, che successivamente alla 16esima settimana di trattamento con Dupilumab alla dose di 300 mg ogni 2 settimane in alcuni pazienti si verifica una riduzione della risposta e si sviluppano anticorpi neutralizzanti versus Dupilumab, che possono causare forme complesse di immunità e determinare un aumento della clearance del farmaco stesso.29-32

Recentemente Bangert e collaboratori hanno evidenziato popolazioni di cellule immunitarie specifiche, cellule dendritiche mature, cellule T helper (TH2A e Tc2), che persistevano fino a 1 anno dopo il miglioramento clinico ottenuto con Dupilumab, pur essendo assente nei controlli sani. I loro dati suggeriscono che è necessario più di 1 anno affinché il trattamento con Dupilumab porti a remissione immunologica anche dopo aver ottenuto un miglioramento clinico.33

EFFICACIA E SICUREZZA DI DUPILUMAB PER IL TRATTAMENTO DELLA DERMATITE ATOPICA IN REAL-LIFE

Diversi studi di real-life riportati nella letteratura più recente dimostrano la sicurezza e la tollerabilità di Dupilumab a lungo termine. Un’attenta revisione della letteratura condotta da Kamata e colleghi 34 evidenzia ben 27 studi a riguardo (Tabella I).

La congiuntivite, nonostante rappresenti l’evento avverso maggiormente riscontrato nei pazienti trattati con Dupilumab a lungo termine, nella maggior parte dei casi non pregiudica la prosecuzione del trattamento.

DUPILUMAB TRA INNOVATIVITÀ E PRATICA CLINICA

Nell’Agosto 2018, Dupilumab è stato rimborsato dall’AIFA per il trattamento della AD grave con EASI ≥ 24 in pazienti adulti, per i quali il trattamento con ciclosporina è controindicato, inefficace o non tollerato. Il prodotto è stato, inoltre, classificato dall’AIFA come “innovativo” fino al 07/09/2021.35-36

Un simile riconoscimento del valore clinico è stato raggiunto da Dupilumab anche in altri Paesi Europei per l’indicazione AD. In Germania (Giugno 2018), il Federal Joint Commitee (G-BA) ha assegnato a Dupilumab lo status di farmaco a “considerevole valore aggiunto”. In Francia (Luglio 2018), la Commissione di Trasparenza ha assegnato un punteggio di ASMR III (miglioramento “moderato” del beneficio clinico). Infine, il NICE (Agosto 2018) ha espresso una raccomandazione favorevole all’uso di Dupilumab per i pazienti con DA che non hanno risposto ad almeno un’altra terapia sistemica, inclusi la ciclosporina, il metotrexato, il micofenolato mofetile e l’azatioprina, o quando questi sono controindicati o non tollerati.37

Nel Dicembre 2020, Dupilumab ha ricevuto l’estensione dell’uso per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave, negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni eleggibili per la terapia sistemica.

Questa autorizzazione riconosce pienamente il valore terapeutico di Dupilumab, la robustezza dei dati degli studi clinici e il bisogno dei pazienti per questo trattamento, elementi che ne hanno determinato l’inserimento da parte di AIFA nell’elenco dei farmaci innovativi. Il Dupilumab, infatti, rappresenta il primo farmaco biologico indicato per una patologia dermatologica non oncologica a rispondere, infatti, ai criteri di innovatività dell’Agenzia.

L’analisi di costo-utilità condotta da Costanzo e collaboratori ha dimostrato come, al prezzo ex-factory proposto al SSN italiano, al netto degli sconti secretati, Dupilumab rappresenta un’alternativa costo-efficace rispetto all’attuale terapia di supporto (SC), ovvero con un ICUR che ricade all’interno del range informale di accettabilità proposto per l’Italia dalla Società Italiana di Economia Sanitaria (AIES), corrispondente a € 25.000 - € 40.000 per QALY, per il trattamento della AD grave (EASI ≥ 24).38

I risultati di tale analisi farmacoeconomica confermano che Dupilumab + SC, pertanto, può ritenersi un’opzione terapeutica costo-efficace rispetto alla terapia di supporto per i pazienti adulti affetti da AD grave con EASI ≥ 24, per i quali il trattamento con ciclosporina è controindicato, inefficace o non tollerato.

NUOVI SCENARI TRA TRIALS CLINICI IN CORSO E PROSPETTIVE FUTURE

In aggiunta alle indicazioni approvate, sono in corso studi che prevedono l’utilizzo di Dupilumab in un ampio programma di sviluppo clinico in patologie scatenate da un’infiammazione di tipo 2 allergica o di altra origine, tra cui l’asma e la dermatite atopica nei bambini da 6 a 11 anni (fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni di età, fase 2-3), l’esofagite eosinofila (fase 3), la broncopeumopatia cronica ostruttiva (BPCO, fase 3) e il pemfigoide bolloso (fase 3), la prurigo nodularis (fase 3), l’orticaria cronica spontanea (fase 3), l’orticaria cronica indotta dal freddo (fase 3), la rinosinusite cronica senza poliposi nasale (fase 3), la rinosinusite fungina allergica (fase 3), l’aspergillosi broncopolmonare allergica (fase 3), l’allergia alle arachidi (fase 2), e le allergie alimentari ed ambientali (fase 2). Dupilumab è anche in studio in associazione a REGN3500 (SAR440340), un anticorpo sperimentale diretto contro l’interleuchina-33 (IL-33). Si tratta di uno studio Proof-of-Concept (PoC) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità delle due molecole in pazienti con moderata asma grave che non sono ben controllati con corticosteroidi per via inalatoria (Inhaled Corticosteroids, ICS) più terapia con agonisti adrenergici β2 a lunga durata d’azione (“Long-Acting” Beta-Agonists, LABA) per il trattamento dell’asma grave.37-38

Questi utilizzi potenziali di Dupilumab sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, pertanto la sicurezza e l’efficacia del farmaco in queste indicazioni non sono ancora state sottoposte alla valutazione da parte di alcuna autorità regolatoria.

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