Galenica Magistrale Sterile: valutazione della compliance al capitolo 797 USP

Stefano Loiacono,1,4 Nicola Nigri,1,2 Riccardo Provasi,1,3 Davide Zenoni,1,4 Alessandra Maestro,6 Davide Zanon1,6

1 Area Galenica SIFO
2 S.C. Farmacia, AO Perugia
3 S.C: Farmacia, ASUITs – Azienda Universitaria Integrata di Trieste
4 Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera, UniMi, Milano
5 U.O.C. Farmacia, ASST Bergamo EST, Bergamo
6 S.C. Farmacia e Farmacologia Clinica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

A completamento dell’articolo precedentemente pubblicato sul Bollettino, dove avevamo fatto un confronto tra il capitolo 795 della Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e la normativa italiana, abbiamo trascritto, rivisitato e confrontato anche il capitolo 797 della USP relativo agli allestimenti sterili partendo da una survey proposta dall’International Journal of Pharmaceutical Compounding (IJPC).1

Lo scopo della survey proposta è quello di condurre un’indagine preliminare sulla compliance delle farmacie ospedaliere al capitolo 797 della USP, capitolo che regola per l’appunto il compounding di preparazioni sterili (SP).

Il questionario proposto dall’IJPC sotto forma di tabelle, delle quali vengono qui proposte le più salienti, verrà valutato assieme alle American Society of Healthcare Pharmacist (ASHP) guidelines on compounding sterile preparations,2 redatte appositamente per armonizzare la società scientifica dei farmacisti del sistema sanitario americano al capitolo 797 dell’USP, ed all’Annex 1 delle EU Good Manifacturing Practices (GMP).3

Le tabelle proposte dall’IJPC hanno lo sfondo giallo e sono divise per argomento; al di sotto di esse si trova un breve commento con i relativi riferimenti ed eventuali confronti.

Per Primary Engineering Control (PEC) si intende uno strumento od uno spazio in grado di garantire un ambiente di classe ISO 5, dove può venir effettuato il compounding di SP. Le linee guida ASHP indicano che sono PEC sia le cappe a flusso laminare (Laminar Airflow Workbenches, LAFW), sia le cabine di sicurezza biologica (BSC), ma anche i Compounding Aseptic Isolator (CAI) ed i Compounding Aseptic Containment Isolators (CACI).2

Più specificamente, le LAFW e gli isolatori CAI possono essere utilizzati per il compounding di farmaci non pericolosi; per i farmaci pericolosi, invece, le linee guida ASHP suggeriscono di utilizzare esclusivamente le BSC di classe II o i CACI.2

Tutti i PEC si basano su filtri HEPA (High Efficiency Particle Air) con efficienza ≥99.99% nella rimozione di particelle con diametro <0.3 μm. Il flusso d’aria filtrata unidirezionale (orizzontale o verticale) deve essere in grado di “spazzare via” le particelle dall’area di compounding; deve inoltre essere garantito, attraverso movimenti controllati e disponendo correttamente gli oggetti nell’area di allestimento, che il flusso rimanga laminare e che non diventi turbolento.

Le aree buffer, quelle cioè dove avviene l’allestimento, devono soddisfare i requisiti ambientali almeno di classe ISO 7; le zone filtro (area ante) devono avere, come minimo, un ambiente di classe 8 (nel caso in cui, invece, si affaccino su zone a pressione negativa, devono essere di almeno classe ISO 7). Devono essere superati i 30 ricambi d’aria all’ora (ACPH, Air Changes Per Hour) sia nell’area buffer che nell’area ante.




È interessante notare come l’Annex 1 delle EU GMP non suddivida le preparazioni da allestire in base al rischio, bensì in base alle operazioni da svolgere: quelle che prevedono sterilizzazione del prodotto in fase finale e quelle effettuate in ambiente asettico in alcune o in tutte le fasi.3 Per queste ultime, i componenti già lavati devono essere manipolati in ambiente di almeno classe D. L’Annex 1 recita che “la manipolazione delle materie prime e dei componenti sterili che non siano sottoposti a sterilizzazione o filtrazione con filtro a trattenuta di microrganismi (Φ 0.22 μm) deve svolgersi in una zona di lavoro di classe A con ambiente circostante di classe B”. La classe A corrisponde alla classe ISO 4.8 ed in essa vanno svolte le preparazioni di riempimento in condizioni asettiche. A differenza della classe ISO 5, la classe ISO 4.8 ha un limite di concentrazione di particelle con diametro ≥ 5 μm di 20 particelle per m3 d’aria.3




Per quanto riguarda le preparazioni pericolose, come preparati tossici, antitumorali e radiofarmaci, sono le Norme di Buona Preparazione (NBP) a sottolineare che esse vanno allestite in apposite e dedicate cappe di sicurezza biologica.

Le linee guida ASHP2 forniscono un’utile tabella per caratterizzare i requisiti per diversi tipi di compounding:




Per garantire la qualità della SP finita, indipendentemente dal grado di rischio del compounding, l’IJPC suggerisce questi punti:

■ L’area di lavoro è disinfettata.

■ La qualità dell’aria è testata.

■ Le condizioni ISO 5 sono mantenute.

■ Il personale è propriamente vestito.

■ Le SP vengono ispezionate visivamente per assicurare l’assenza di particolato, di spandimento e la corretta compilazione dell’etichetta.1










Anche l’Annex 1 indica che tutte le superfici esposte devono essere lisce, impermeabili ed ininterrotte, per ridurre al minimo la dispersione o l’accumulo di particelle o microrganismi, e per permettere l’impiego ripetuto di detergenti e, all’occorrenza, disinfettanti; è inoltre proibita l’installazione di lavandini e scarichi nelle zone di classe A e B destinate alla produzione in condizioni asettiche. In tutte le condizioni di operatività la ventilazione ad aria filtrata deve mantenere una pressione positiva rispetto alle zone circostanti di classe inferiore e garantire un efficace ricambio d’aria. Nei locali adiacenti alle diverse classi la differenza di pressione deve corrispondere a 10-15 Pa.

Per quanto riguarda il personale, anche l’Annex 1 sottolinea che negli ambienti controllati deve sostare solo un numero minimo di addetti, soprattutto nelle fasi di lavorazione in asepsi.

Per ogni classe dell’area di produzione il personale deve indossare il seguente abbigliamento:

■ Classe D: copertura capelli e barba; camice protettivo, adeguate scarpe o copri-scarpe; occorrono misure adeguate per evitare contaminazioni provenienti dall’esterno.

■ Classe C: copertura per capelli, barba e baffi; tuta-pantalone ad uno o due pezzi con chiusura ai polsi e collo alto; adeguate scarpe o copri-scarpe che non cedano fibre di materiale.

■ Classe A/B: cuffia a totale copertura di capelli, barba e baffi con lembi da infilare nel collo della tuta; mascherina protettiva per evitare la dispersione di particelle umide. Adeguati guanti sterilizzati in gomma o plastica senza talco e calzature sterilizzate o disinfettate.

Durante le varie operazioni i guanti devono essere disinfettati regolarmente. Le mascherine ed i guanti devono essere sostituiti almeno ad ogni sessione di lavoro.




La qualità e di conseguenza la sicurezza e l’efficacia del preparato dipendono dall’uso corretto dei componenti, dei calcoli eseguiti, dall’accuratezza e dalla precisione delle pesate e dei volumi, dal rispetto delle procedure e da appropriate condizioni operative. Per i preparati magistrali devono essere garantiti anche i limiti di accettabilità, di norma entro il 10% del dichiarato. Il controllo finale dovrà essere eseguito da una persona diversa da quella che ha effettuato la preparazione. Proseguendo nell’analisi del capitolo 8 delle NBP, che tratta di controllo di qualità del preparato, esso indica che nel caso di forme farmaceutiche obbligatoriamente sterili o a carica microbica controllata si deve fare riferimento al capitolo 11 (“aspetti microbiologici dei preparati”). L’assicurazione della sterilità è infatti garantita solamente dalla stretta osservanza delle NBP, da ambienti dedicati, da appropriate attrezzature, da personale qualificato, dalle procedure di pulizia e di disinfezione, dalle tecniche asettiche impiegate, dai monitoraggi microbiologici ambientali.

I preparati magistrali ed officinali devono soddisfare il saggio di sterilità ed il saggio delle endotossine batteriche, qualora prescritti nella relativa monografia.

Per i preparati che vengono invece somministrati entro i limiti temporali definiti dal sistema convalidato non è richiesto il saggio di sterilità: i metodi devono però assicurarne la sterilità.




Le linee guida ASHP indicano delle BUD associate al livello di rischio di una preparazione:




Rispetto al sistema molto più standardizzato del capitolo 797 USP, per quanto riguarda la stabilità del preparato le NBP indicano che è il farmacista ad assegnare la BUD, in base alla natura della preparazione ed alle procedure di allestimento, dopo aver consultato ed applicato la pertinente documentazione e la letteratura disponibile. Vanno inoltre tenute in considerazione le possibili degradazioni, la natura del contenitore, le condizioni di conservazione, la compatibilità degli eccipienti e la loro degradazione, ma anche la durata della terapia.

Prendendo come esempio le sacche di nutrizione parenterale totale (TPN), forse la preparazione magistrale più complessa per quanto riguarda la stabilità e la compatibilità dei molteplici componenti, la Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo (SINPE) regola così la stabilità a 2-4° C:4

■ Senza lipidi: 5 giorni;

■ Con lipidi: 72 ore;

■ Con vitamine: 24 ore.

In confronto a quanto indicato dalle linee guida ASHP in merito alle sacche per TPN, indicate come SP a medio rischio, i dati utilizzati in Italia si dimostrano più restrittivi in merito alla BUD.

Questo articolo ha esclusivamente lo scopo di confrontare la USP con la legislazione europea, in modo da fornire alcuni spunti di riflessione in merito all’allestimento di SP.

Il capitolo 797 USP si rivela un codice che intende normare ogni aspetto dell’allestimento, andando a regolare, o almeno ad indicare il modus operandi corretto, di ogni sfaccettatura dell’allestimento di SP.

La normativa europea dell’Annex 1 e le NBP tendono invece a fornire indicazioni quadro entro le quali lasciare libertà d’azione alla competenza del singolo, garantendo in ogni caso la qualità finale delle SP.

BIBLIOGRAFIA

1. https://www.ijpc.com/USP/IJPC USP 797 GAP Analysis.pdf (ultimo accesso 4 novembre 2016).

2. http://www.ashp.org/doclibrary/bestpractices/prepgdlqualassursterile.aspx (ultimo accesso 5 novembre 2016).

3. EudraLex, Volume 4, EU Guidelines to
Good Manufacturing Practice
Medicinal Products for Human and Veterinary Use - Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products - http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf (ultimo accesso 1 novembre 2016).

4. Rivista italiana di Nutrizione Parenterale ed Enterale, anno 20 S5, S44-S57 Tabella 1: http://www.lesatec.com/pdf/annex1eucgmp.pdf (ultimo accesso 10 novembre 2016).